Tumore alla mammella – Tamoxifene: ” Dr Jekill e Mr Hyde ” ?

Studi clinici prospettici hanno dimostrato che il trattamento adiuvante con Tamoxifene riduce il rischio annuale di morte nelle donne con carcinoma mammario invasivo di circa il 15% nell’arco di 10-15 anni.

Tutte le pazienti con tumore alla mammella invasivo dovrebbero assumere il Tamoxifene ?

Il Tamoxifene trova giustificazione solo nelle donne i cui tumori esprimono il recettore per l’estrogeno ( ER ).

Tuttavia anche tra le donne con tumore alla mammella ER-positivi, solo il 40-50% trae beneficio dal trattamento con Tamoxifene.
Questo sta ad indicare che un’alta percentuale di tumori ER-positivi sono resistenti al Tamoxifene.

Il Tamoxifene non ? scevro da effetti indesiderati ed occasionalmente ? associato a grave tossicit?.

Il fatto che il Tamoxifene non ? efficace in tutti i tumori ER-positivi pu? trovare spiegazione nella biologia dei recettori per gli estrogeni e di altri recettori degli ormoni steroidei.

Il Tamoxifene non ? un “anti-estrogeno”, ma un SERM ( selective estrogen receptor modulator ).

I SERM presentano attivit? sia agoniste che antagoniste, in base al tipo di recettore per l’estrogeno, alfa o beta.
Inoltre il legame con ER ? influenzato dal co-attivatore e dal co-repressore.

E’ quindi possibile che il Tamoxifene possa agire come agonista in alcuni carcinomi mammari ormone-dipendenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che linee cellulari tumorali, la cui crescita ? inizialmente inibita dal Tamoxifene e da altri SERM, sono stimolate a crescere dopo lunga esposizione a basse concentrazioni di Tamoxifene.

Qual ? il meccanismo molecolare alla base della diversit? d’azione del Tamoxifene ?

Lo studio di Shou et al ( J Natl Cancer Inst 2004; 96: 926-935 ) mostra che il Tamoxifene si comporta come un agonista a livello delle cellule tumorali mammarie , che esprimono alti livelli del co-attivatore AIB1 e di HER-2.

E’ dimostrato che i pazienti, i cui tumori iperesprimono HER-2, trattati con Tamoxifene hanno una maggiore incidenza di recidive e di mortalit? rispetto a coloro che non assumono questo farmaco.

Il Gefitinib ( Iressa ), un inibitore EGFR, che agisce inibendo HER-2, ? in grado di ripristinare l’attivit? antitumorale del Tamoxifene.

Recenti studi hanno indicato che gli inibitori dell’aromatasi potrebbero essere pi? efficaci del Tamoxifene nei confronti dei tumori alla mammella ormone-dipendenti.

Questi farmaci comprendono: Anastrozolo ( Arimidex ), Letrozolo ( Femara ), Exemestane ( Aromasin ).

Gli inibitori dell’aromatasi, che impediscono la trasformazione dei precursori ad estradiolo, non presentano la tipica tossicit? del Tamoxifene e di altri SERM ( trombosi, carcinoma dell’utero ), ma piuttosto quella della deplezione dell’estrogeno ( osteoporosi, fratture ossee ).

Hayes DF et al, J Natl Cancer Inst 2004; 96: 895 – 897