Terapia a lungo termine con bassa dose di interferone pegilato ed eccesso di mortalità

HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-term treatment against Cirrhosis) è uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato e controllato, che è stato eseguito per valutare se una terapia protratta con una bassa dose (90 mcg ogni settimana per iniezione sottocutanea) di interferone pegilato alfa2a (PegINF) può favorire una progressione più lenta delle epatopatie croniche (EC) gravi da virus C (HCV) in pazienti che non hanno risposto ad un precedente trattamento per 20 settimane a pieno dosaggio con PegINF (180 mcg ogni settimana per iniezione sottocutanea) e ribavirina (1.000-1.200 mg per os ogni giorno). La randomizzazione è stata eseguita alla 24° settimana ed il gruppo di controllo non ha ricevuto alcun trattamento antivirale. La terapia è stata praticata per 3 anni e mezzo. Le conclusioni dello studio indicano che la terapia protratta con una bassa dose di PegINF non influisce sulla progressione di malattia nei pazienti con EC da HCV con fibrosi avanzata, con o senza cirrosi. I ricercatori dell’HALT-C Trial Group hanno esteso l’analisi dei dati dello studio per ulteriori differenti valutazioni correlate alla terapia di mantenimento con PegINF nei medesimi soggetti con malattia cronica da HCV in fase avanzata. Tra l’altro sono state indagate la frequenza e la causa dei decessi in questa coorte di pazienti. In una mediana di 5.7 anni (range 0-8 anni) su 1.050 pazienti randomizzati ne sono deceduti 122 (12%). 74 pazienti (7%) hanno ricevuto un trapianto di fegato; di essi sono successivamente deceduti 10, che sono stati inclusi nel numero totali delle morti. 66 decessi (62%) sono stati causati dalla malattia epatica e 46 (36%) da cause diverse. Già dopo 3 anni di terapia si è rilevato, rispetto ai controlli, un eccesso di mortalità dovuto soprattutto ad una malattia non correlata con la patologia epatica; la mortalità da patologia epatica è stata simile nel gruppo trattato e in quello di controllo. A 7 anni la mortalità globale è stato maggiore nel gruppo trattato (20%) rispetto al gruppo di controllo (15%) con p = 0.049. La mortalità è stata maggiore nel gruppo con fibrosi (14%) rispetto al gruppo con cirrosi (7%) con p = 0.01. L’inserimento dei soggetti sottoposti a trapianto non ha apportato variazioni significative ai dati sopra indicati. Ciò potrebbe essere spiegato, almeno in parte, con il risultato di un’altra analisi statistica eseguita dall’HALT-C Trial Group che ha documentato come la terapia prolungata con basse dosi di Peg-INF non riduca l’incidenza del carcinoma epatocellulare (HCC) nei pazienti con fibrosi avanzata che non avevano ottenuto una  risposta virologica sostenuta con terapia standard; la riduzione si è verificata invece nei pazienti con cirrosi. Rimangono invece sconosciuti i motivi per cui vi è stato un eccesso di mortalità nei pazienti randomizzati per la terapia di mantenimento a lungo termine e a basse dosi con PegINF. Eventi avversi gravi da PegINF non sembrano aver avuto un ruolo rilevante: solo in un caso di setticemia, data una stretta correlazione temporale con l’iniezione di PegINF, viene ammesso un ruolo importante e forse decisivo del farmaco. Si può ipotizzare la responsabilità degli effetti del PegINF sulla risposta immunologia dell’ospite, ma non è stato possibile dimostrare un’incidenza molto più elevata di malattie potenzialmente fatali (cardiopatie, pneumopatie o neoplasie). Anche il tentativo di individuare fattori generici di rischio, quali il fumo o l’obesità, non ha dato risultati significativi. Ulteriori studi sull’argomento sono dunque necessari. Ma nel frattempo l’HALT-C Trial Group raccomanda di valutare con prudenza l’impiego della terapia a lungo termine con Peg-INF e di attuare un’attenta sorveglianza anche di tutte le patologie apparentemente non correlate. 

Di Bisceglie AM et al. (HALT-C Trial Investigators). Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008; 359:2429-41
Lok AS et al.(Halt-C Trial Group). Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with epatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C. Gastroenterology 2011; 140:840-9
Di Bisceglie AM et al. (HALT-C Trial Group). Excess Mortality in Patients with Advanced Chronic Hepatitis C Treated with Long-Term Peginterferon. Hepatology 2011; 53:1100-8

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