Category Archives: Informazioni mediche

La modalità di somministrazione serale degli anti-ipertensivi sarebbe da consigliare almeno nei pazienti con insufficienza renale (IRC) e per i farmaci che agiscono sul sistema renina angiotensina (ACEI, Sartani). Questa è la conclusione cui perviene Hermida in uno studio che ha arruolato 661 pazienti con IRC. Lo studio, che ha però il limite di essere in aperto, ha valutato l’efficacia di una somministrazione di tutti gli antipertensivi al risveglio o di almeno un farmaco la sera, prima di andare a letto. È stata misurata la pressione delle 48 h basale, poi ogni 3 mesi o almeno ogni anno. Dopo un follow-up mediano di 5.4 anni, i pazienti che assumevano almeno 1 farmaco la sera avevano un rischio aggiustato per eventi cardiovascolari totali (infarti e angina, ictus, rivascolarizzazione, mortalità) ridotto di approssimativamente 1/3 rispetto ai pazienti che avevano assunto tutti i farmaci al mattino (p<0.001). Inoltre, i pazienti che assumevano i farmaci prima del riposo notturno avevano una pressione media notturna significativamente più bassa ed un migliore controllo della pressione nella rilevazione dinamica (p=0.003). Per ogni 5 mmHg di diminuzione della pressione sistolica notturna si è assistito a una riduzione del 14.5% del rischio di eventi cardiovascolari nel follow up (p<0.001). I migliori risultati si sono ottenuti però con ACEI e sartani; meno evidenti sembrano con i calcio-antagonisti (CCB) e nulli con i beta-bloccanti ed i diuretici. È possibile che per i beta-bloccanti sia importante la modulazione dell’attività simpatica (quindi meglio somministrarli al mattino) e per i diuretici il peggioramento del riposo notturno causato dell’inevitabile nicturia, se somministrati la sera. A nostro parere la novità del lavoro non consiste tanto nel fatto che si debba frazionare la somministrazione dei farmaci (in genere i nostri pazienti sono poli-trattati e da sempre si cerca di scaglionare le pillole) quanto nell’indicazione a somministrare gli ACEI e i sartani alla sera ed i calcio-antagonisti al mattino, mentre eravamo abituati a fare il contrario (per minimizzare i disturbi collegati alla possibile cefalea da CCB ed altri effetti collaterali).

Hermida RC. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 2313

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Vi sono ormai varie segnalazioni che l’uso delle statine possa aumentare il rischio di diabete mellito (DM) e il dato sembra ancora più preoccupante per le donne in post-menopausa. Quest’ultima segnalazione viene da Culver, una farmacologa della Mayo Clinic, che ha pubblicato sugli Archives uno studio proveniente dai dati del Women’s Health Initiative (WHI) riguardanti 153.840 donne in periodo post-menopausale tra i 50 e 79 anni. L’informazione sull’uso delle statine è stata raccolta all’arruolamento e al terzo anno; al basale il 7.04% delle donne assumeva statine (30% simvastatina, 27% lovastatina, 22% pravastatina, 12.5% fluvastatina e 8% atorvastatina). Durante il periodo di osservazione si sono riscontrati 242 casi di diabete con un rischio del 71%, anche se dopo aggiustamento per variabili potenzialmente confondenti è sceso al 46% nelle donne con malattie cardiovascolari e al 48% in quelle senza. L’associazione è risultata essere un effetto di classe. Questi risultati confermano (anzi  aggravano) i dati precedenti pubblicati nel 2010 in una metanalisi di Sattar (Lancet 2010; 375: 735- 742), che però esplicitamente dichiarava che il rischio di diabete era controbilanciato dalla diminuzione del rischio di cardiopatia ischemica, e nel 2011 in una più recente metanalisi di Ray (JAMA 2011;305(24): 2556-2564) che peraltro si riferiva soprattutto ad alti dosaggi di statine. Il problema è scottante, perché le statine vengono usate con una frequenza crescente, inclusa la prevenzione primaria, che pure non ha evidenze significative. Sicuramente la polemica non è finita, comunque un dato sembra certo: nelle donne in post-menopausa, prima di assegnare una terapia con statine, bisogna valutare bene il rischio di diabete o quantomeno tenere le pazienti sotto stretto controllo.

Culver AL. Statin Use and Risk of Diabetes Mellitus in Postmenopausal Women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012; 172: 144-152

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I clinici devono essere allertati nella gestione di pazienti in trattamento con il nuovo anticoagulante dabigatran. Dopo la consapevolezza che – per la mancanza di dati laboratoristici utili per predire un pericolo di sanguinamento e per l’assenza di un antidoto specifico per una eventuale comparsa di emorragia – vi è una potenziale pericolosità nell’utilizzo del farmaco nei pazienti con insufficienza renale, una nuova segnalazione di pericolo viene dalle conclusioni di un lavoro recentissimo pubblicato sulla edizione online del 9 gennaio degli Archives of Internal Medicine. Poiché nello studio originale RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy) veniva segnalato che – rispetto ai pazienti con fibrillazione atriale che assumevano il Warfarin – in quelli del gruppo dabigatran si evidenziava un seppur minimo aumento del rischio di IMA, Ken Uchino ricercatore del Cerebrovascular Center della Cleveland Clinic ha predisposto una meta analisi dei vari studi randomizzati e controllati pubblicati su PubMed, Scopus ed il Web of Science sull’utilizzo del dabigatran e che avevano come end point secondari dichiarati l’IMA o le Sindromi Coronariche Acute (SCA). Sono stati identificati 7 studi che avevano reclutato più di 30.000 pazienti. Dabigatran, se confrontato con warfarin, enoxaparina, o la somministrazione di placebo, è risultato essere significativamente associato con un più alto rischio di IMA o SCA, eventi che si sono verificati in 237 dei 20.000 pazienti trattati vs gli 83 dei 10.514 controlli (1.19% vs 0.79%; OR calcolato secondo Mantel-Haenszel di 1.33, 95% CI 1.03-1.71, p = 0.03). Risultato analogo a quello emerso nello studio RE-LY dove l’OR è risultato essere 1.27, (95% CI 1.00-1.61, p = 0.05) o a quello calcolato dopo che la casistica veniva compattata con l’esclusione degli studi di breve periodo (OR 1.33, 95% CI 1.03-1.72, p = 0.03). Queste le lapidarie conclusioni dell’autore ‘clinicians should consider the potential of these serious harmful cardiovascular effects with use of dabigatran’.

Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. Published online January 9, 2012. doi:10.1001/archinternmed.2011.1666

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Nonostante sia una nozione diffusamente conosciuta, non esistono studi ben condotti che documentino in modo certo l’eventuale interferenza di una somministrazione di mezzo di contrasto (mdc) iodato con la funzione tiroidea. Per tale motivo alcuni colleghi internisti della prestigiosa Harvard Medical School di Boston hanno condotto uno studio caso-controllo il cui rigoroso protocollo è riportato nella Figura 1 acclusa. Negli oltre 4.000 pazienti reclutati vi furono 178 casi di ipertiroidismo incidente e 213 casi di ipotiroidismo. Dopo le opportune e complesse valutazioni statistiche, gli AA riportano che l’esposizione al mdc iodato è accompagnata da un aumento tanto dell’ipertiroidismo incidente (OR 2.50, 95% CI 1.06-5.93, con NNH di 23), quanto dell’ipotiroidismo (OR 3.05, 95% CI .07-8.72, con NNH di 33). L’interesse di questo lavoro è duplice: da un lato la conferma rigorosa di una possibile negativa interferenza del mdc iodato con la funzione tiroidea, dall’altro che tale interferenza si esplica non solo con un aumentato rischio di ipertiroidismo (come la maggior parte dei medici pensa possa accadere), ma anche con la situazione opposta di ipotiroidismo.

Rhee CM et al. Association Between Iodinated Contrast Media Exposure and Incident Hyperthyroidism and Hypothyroidism. Arch Intern Med 2012; 172(2): 153-159 doi:10.1001/archinternmed.2011.677

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L’ormone paratiroideo (PTH) stimola la secrezione di aldosterone e la proliferazione cellulare nella corticale surrenale. Nei ratti l’iperaldosteronismo è associato ad iperparatiroidismo e ci sono quindi ragioni per ritenere che il PTH possa guidare l’eccesso di aldosterone anche nell’iperaldosteronismo primario dell’uomo. Per verificare quest’ipotesi, il gruppo italiano di Rossi ha arruolato 105 pazienti ipertesi, dei quali 44 avevano un iperaldosteronismo primario dovuto ad un adenoma (APA) e 61 un’ipertensione essenziale (IE). Gli AA hanno dosato il PTH, il 25-idrossicolecalciferolo e la sua forma attiva, il calcitriolo, il Ca²⁺(totale e ionizzato), il Fosforo inorganico, il Mg²⁺, il K⁺ e l’escrezione urinaria di Ca²⁺, Fosforo e deossipiridinolina. Nei pazienti con APA questi dosaggi sono stati effettuati dopo la surrenectomia o blocco dei recettori dei mineralcorticoidi. Il risultato è stato che, confrontati con i pazienti con IE, i soggetti con iperaldosteronismo (da APA) avevano più alti livelli plasmatici di PTH (+31%), nonostante una simile escrezione urinaria di calcio e simile deficit di vitamina D. Nei pazienti con APA la surrenectomia ha normalizzato in modo significativo i livelli di PTH (p=0.002) e ha aumentato il calcio ionizzato (p<0.001). La curva della relazione inversa PTH / Ca ionizzato era più ripida nell’APA rispetto all’IE, ma si normalizzava dopo surrenectomia. In pratica nell’iperaldosteronismo un’aumentata sensibilità delle paratiroidi al deficit di Ca⁺⁺ porta ad un aumento del PTH. Questo lieve iperparatiroidismo, agendo sui recettori del PTH, nell’APA può contribuire a mantenere l’iperaldosteronismo nonostante la soppressione della formazione di angiotensina II.

Maniero C et al. J Hypertens 2012; 30(2): 390-395
doi: 10.1097/HJH.0b013e32834f0451

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Si è da poco concluso – ed i risultati sono stati recentemente pubblicati su Lancet – un ponderoso trial clinico che ha messo a confronto l’abituale trattamento dell’embolia polmonare (enoxaparina seguita da warfarin) con uno schema terapeutico innovativo dove in sostituzione del warfarin viene utilizzato l’idrabiotaparinux, un pentasaccaride sintetico inibitore indiretto e reversibile del fattore X attivato, con una emivita superiore ai 60 giorni e quindi somministrabile a dose fissa una volta la settimana. Il trial multicentrico, intention-to-treat, ha ricercato la non inferiorità (margine di non inferiorità 2.0) dell’innovativo trattamento rispetto a quello convenzionale; dopo aver escluso i pazienti che erano in stato di gravidanza, che avevano sanguinamento attivo, affetti da insufficienza renale o ipertensione maligna o che erano ad alto rischio di morte, emorragia o reazioni avverse ai farmaci, sono stati reclutati oltre 3.000 pazienti randomizzati a ricevere enoxaparina 1.0 mg / kg due volte al giorno per 5-10 giorni dopo l’episodio di embolia polmonare, seguita da warfarin (INR target 2.0-3.0) o da idrabiotaparinux per iniezione sottocutanea (dose iniziale 3.0 mg /una volta settimana) da protrarsi per 3 o 6 mesi. L’esito primario di efficacia era la ricorrenza della tromboembolia venosa 99 giorni dopo la randomizzazione. L’esito di sicurezza principale è stato il sanguinamento clinicamente rilevante (maggiore o non-maggiore) in tutti i pazienti al giorno 99. Questi i risultati (sintetizzati nelle due Figure accluse)

• un tromboembolismo venoso ricorrente si è verificato in 34 (2%) dei 1.599 pazienti randomizzati a ricevere enoxaparina-idrabiotaparinux e in 43 (3%) dei 1.603 pazienti randomizzati a ricevere enoxaparina-warfarin [OR 0.79, IC 95% 0.50-1.25, p (non -inferiorità) = 0.0001]
• un sanguinamento clinicamente rilevante è stato rilevato in 72 (5%) dei 1.599 pazienti nel gruppo enoxaparina-idrabiotaparinux e in 106 (7%) dei 1.603 pazienti nel gruppo enoxaparina-warfarin [OR 0.67, IC 95% 0.49-0.91, p (superiorità) = 0.0098]
• i risultati non si modificavano se il trattamento veniva prolungato per 3 o 6 mesi.

Ove confermati da altri lavori, questi dati e le relative conclusioni potrebbero far modificare i nostri comportamenti terapeutici.

Buller HR et al. Enoxaparin followed by once-weekly idrabiotaparinux versus enoxaparin plus warfarin for patients with acute symptomatic pulmonary embolism: a randomised, double-blind, double-dummy, non-inferiority trial. Lancet. 2011 Nov 28

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