Non ci sono evidenze di un?associazione tra l?uso dei cellulari ed il linfoma no

24 Mar 2007 Oncologia

Lo straordinario aumento dell?uso del telefono cellulare ed il rischio di tumori linfoproliferativi associati a esposizione a radiazione a radiofrequenza, ha indotto i Ricercatori del National Cancer Institute a Bethesda, negli Stati Uniti, a volgere un?indagine al riguardo.

A 551 pazienti con linfoma non-Hodgkin e a 462 soggetti di controllo ? stato somministrato un questionario per valutare l?uso del telefono cellulare.

Rispetto alle persone che non hanno mai usato il telefono cellulare, non ? stato osservato alcun aumento del rischio tra i soggetti in cui l?uso era meno di 10 o pi? di 100 volte ( uso regolare ).

Tra gli utilizzatori regolari, rispetto a quelli che non avevano mai fatto uso di telefono cellulare, il rischio di linfoma non-Hodgkin non ? risultato significativamente associato al tempo trascorso al telefono per settimana o alla durata della telefonata.

Tra i soggetti di sesso maschile ? stata riscontrata una maggiore incidenza di tumore, non significativa, per coloro che facevano uso del telefono cellulare per pi? di 8 anni.

Esiste poca evidenza sull?associazione tra impiego del telefono cellulare ed il linfoma diffuso a grandi cellule B o il linfoma follicolare.

Secondo gli Autori, i risultati dell?indagine devono essere interpretati tenendo presente che meno del 5% della popolazione ha riferito di aver fatto uso del telefono cellulare da 6 o pi? anni o di aver telefonato per pi? di 200 ore cumulative nel corso della vita.

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La Metformina: un farmaco ovulatorio di primo impiego nelle donne con policistos

23 Mar 2007 Ginecologia

La resistenza all?insulina rappresenta un?importante condizione correlata alla sindrome dell?ovaio policistico, detta anche policistosi ovarica.

La resistenza all?insulina e l?iperinsulinemia compensatoria contribuiscono all?anovulazione, all?iperandrogenismo, all?infertilit? e alla perdita precoce della gravidanza, nelle donne con sindrome dell?ovaio policistico.

Le attuali evidenze sono a sostegno dell?impiego della Metformina nel trattamento dell?anovulazione correlata alla policistosi ovarica sia in monoterapia che in associazione con il Clomifene nelle pazienti con resistenza al Clomifene.

Inoltre, ? recentemente emerso che i sensibilizzatori dell?insulina possono anche avere un ruolo nel ridurre il rischio di perdita precoce della gravidanza.

I sensibilizzatori dell?insulina disponibili sul mercato sono: Metformina ( Glucophage ), Rosiglitazone ( Avandia ) e Pioglitazone ( Actos ).

Rispetto ai tiazoledinedioni ( detti anche glitazoni ), la Metformina ? il farmaco pi? studiato nella sindrome dell?ovaio policistico. Inoltre presenta un pi? favorevole profilo di sicurezza in corso di gravidanza.
La Metformina rappresenta, quindi, il farmaco ovulatorio di primo impiego nelle donne con policistosi ovarica.

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Iperplasia prostatica benigna. Linee guida italiane

Un paziente maschio con pi? di 50 anni ha quasi una probabilit? su due di avere una iperplasia prostatica benigna (IPB). Questa patologia rispetto alla bassa mortalit? (0.3/100.000 abitanti) ha una prevalenza molto elevata di quasi il 40%.

L’IPB identifica una diagnosi istologica che compendia una serie di problemi medici correlati all’ingrandimento della prostata e all’ostruzione delle vie urinarie. Questa condizione ? comunemente trattata in presenza di sintomi fastidiosi o di un rischio consistente di progressione della malattia. Le opzioni terapeutiche e chirurgiche oggi disponibili sono efficaci e producono un rilevante miglioramento della qualit? di vita dei pazienti. La condizione indispensabile che garantisce un buon trattamento ? rappresentata dalla stretta collaborazione del medico di medicina Generale (MMG) con il paziente. Questo anche in relazione al fatto che i soggetti con sintomi moderati o minimi normalmente dovrebbero essere curati dal medico di famiglia riservando l’invio allo specialista urologo solo per casi selezionati o complicati.

La recente pubblicazione nel Programma Nazionale Linee Guida (PNLG) dell’edizione ?short? delle linee guida IPB, redatte dall’Associazione Urologi Italiani (AURO), rappresenta un’opportunit? per i MMG che possono disporre di uno strumento decisionale di facile e rapida consultazione, che orienta nell’applicazione di semplici regole d’indirizzo basate sull’evidenza scientifica per un’efficace strategia diagnostico-terapeutica dell’IPB.

Le raccomandazioni sono espresse con livelli di prova (LDP) in numeri romani da I a VI, e di forza delle raccomandazioni (FDR) in lettere da A a E.

Diagnosi

? I sintomi delle basse vie urinarie (LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms) sono di solito il segnale di una IPB [ III, IV ], quindi si dovrebbero informare gli uomini oltre i 50 anni sul loro significato e la possibilit? del loro trattamento A, tenendo presente che la IPB ? una malattia potenzialmente evolutiva [ I ] dove ? utile valutare PSA e volume prostatico A.

? La raccolta di una anamnesi accurata [ A ] ? fondamentale per valutare correttamente i sintomi e la qualit? di vita del paziente B.

? L’esplorazione rettale rappresenta il fulcro dell’esame obiettivo A.

? Volume prostatico e residuo post-minzionale sono parametri utili per la scelta terapeutica A.

? L’esame completo delle urine [ III ] ? l’esame di laboratorio pi? importante A, riservando la creatininemia [ III ] solo nei casi di sospetto interessamento delle alte vie A e il PSA [ III ] per una valutazione iniziale in soggetti con aspettativa di vita maggiore di 10 anni A.

? La diagnostica per immagini si avvale quasi esclusivamente dell’ ecografia sovrapubica A riservando solo nei casi di sospetto carcinoma prostatico l’ ecografia transrettale B. L’ecografia renale e l’urografia non sono considerati esami di routine, cos? come le indagini endoscopiche.

? Il diario minzionale e l’ uroflussometria [ III ] sono fondamentali per una valutazione iniziale B.

Terapia

Vigile attesa – riservata ai pazienti con sintomi minimi che non influenzano la qualit? di vita A.

Terapia medica ? in caso di sintomi che alterino la qualit? di vita ? possibile impiegare 4 gruppi di farmaci

? alfalitici: appropriati per LUTS e IPB. Migliorano i sintomi e la qualit? di vita, oltre che il flusso urinario. Effetti collaterali poco significativi A

? inibitori 5-α-reduttasi: appropriati per LUTS e IPB e documentato aumento del volume prostatico che determina peggioramento della qualit? di vita e aumentato rischio di ritenzione acuta di urina. Migliorano i sintomi e la qualit? di vita, oltre che il flusso urinario, riducono il volume prostatico. A

? terapie combinate: delle due classi precedenti nei pazienti LUTS/IPB ad alto rischio di progressione B

? fitoderivati e altri trattamenti: opzioni terapeutiche di dubbia provata efficacia C, E
Terapia Chirurgica ? in alternativa alla terapia medica con varie opzioni

? Resezione prostatica transuretrale (TURP): intervento di elezione in caso di ghiandola di volume non superiore a 40-50 ml, in complicanze correlate a IPB, in ostruzione cervico-uretrale e sintomatologia medio/severa. Migliora il punteggio sintomatologico del 70% e la qualit? di vita. Causa emorragie, sindrome da TUR, incontinenza urinaria, stenosi uretrali e disfunzioni sessuali A.

? Adenomectomia a cielo aperto: indicazioni simili alla TURP, cos? come l’efficacia e le complicanze (esclusa sindrome da TUR) A.

? Incisione cervico-prostatica transuretrale (TUIP): opzione per soggetti con ostruzione medio/severa che influenza la qualit? di vita e con volume prostatico di 20-30 ml. Efficacia simile alla TURP, minori complicanze, ma maggiori percentuali di reintervento A.

? Vaporizzazione prostatica transuretrale (TUVAP): risultati a breve termine simili alla TURP. Mancano studi comparativi a lungo termine. Non raccomandabile per il trattamento di LUTS/IPB D.

? Resezione/enucleazione prostatica con laser a olmio (HoLRP, HoLEP): da proporre a pazienti motivati ad un trattamento alternativo a quello chirurgico tradizionale. Al momento i risultati sono molto condizionati dall’esperienza dell’operatore, dalle patologie intercorrenti e dalle dimensioni della prostata B.

Terapie mini-invasive

? Laser (a contatto o interstiziale): proponibile a pazienti motivati C o ostruiti con importanti disturbi della coagulazione B. A breve termine i risultati sono simili alla TURP, con minori complicanze emorragiche, maggiori sintomi di riempimento e cateterizzazione. Percentuali di reintervento alte.

? Transurethral microwave themotherapy (TUMT): proponibile a chi vuole evitare la chirurgia e che non risponde o non tollera la terapia medica B. Controindicata nei pazienti con volume prostatico <30 ml E. Meno efficace della TURP e con una maggiore percentuale di reintervento ? Transurethral needle ablation (TUNA): proponibile in soggetti che vogliono evitare la chirurgia e non tollerano la terapia medica B. Se non ci sono complicanze, follow up ogni 6 mesi e quindi annualmente. Risultati soggettivi a breve termine simili alla TURP , ma a lungo termine meno efficace. ? Stent prostatici, trattamento con ultrasuoni focalizzati per via transuretrale (HIFU) e water induced thermitherapy (WIT): Queste metodiche sono in corso di valutazione. Rispettivamente la prima ? proponibile solo in pazienti ad alto rischio operatorio C, la seconda non ? proponibile per gli tassi alti di fallimento D, l’ultima ? senza dati che permettano di esprimere un giudizio definitivo e riservata a pazienti ad alto rischio operatorio C.

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Intervista a Nimish B. Vakil

Perch? ? cos? importante la definizione condivisa della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) recentemente messa a punto a Montreal?

Le faccio un esempio: a Montreal ? capitato che su 50 esperti da tutto il mondo riuniti in una stanza a discutere la definizione di ?regurgitation? il 50 per cento intendesse con questo termine una sensazione di rigurgito e il 50 per cento una sensazione di bruciore all?esofago. Dopo tre ore di discussione si ? raggiunto l?accordo su una definizione comune, e cio? un rigurgito che raggiunga la gola o la bocca. Questo episodio la dice lunga sulla necessit? di avere un bagaglio di conoscenze e definizioni comuni. Quando si deve indicare il confine oltrepassato il quale si deve parlare di MRGE, ogni Paese purtroppo ha ancora diversi approcci, diversi linguaggi, diversi criteri, diverse strategie di spesa. Cos? succede anche che quando si leggono i risultati di uno studio ? difficile capire esattamente di cosa stiamo parlando e c?? pericolo di equivoci.

Quali sono i punti essenziali della definizione di Montreal?

Nella definizione di Montreal, ispirata peraltro ai nuovi dettami della Food and Drug Administration sulla Patient Centered Medicine, abbiamo spiegato in termini molto semplici e il pi? possibile privi di ambiguit? che ? necessario un approccio ?sindrome? alla MRGE, perch? ? una patologia che si pu? presentare in modi molto diversi.

Alcuni aspetti della definizione di Montreal sono di particolare importanza per la Medicina di base:

? La MRGE presenta una complessit? di sintomi e la diagnosi di MRGE richiede la valutazione delle problematiche che tali sintomi creano ai pazienti in relazione al loro impatto sulla qualit? di vita.

? La diagnosi di MRGE pu? essere fatta quasi sempre sulla base dei soli sintomi; per contro si deve comprendere bene il concetto della malattia da reflusso non erosiva.

? Dolore toracico molto somigliante al dolore dell?ischemia cardiaca e significativi disturbi del sonno sono manifestazioni frequenti della MRGE.

? Lo spettro clinico della malattia da reflusso si estende dalla MRGE sintomatica alle complicanze di emorragia e stenosi fino all?esofago di Barrett e infine all?adenocarcinoma.

? La disfagia ? una caratteristica comune della MRGE ma ? preoccupante (cio? progressiva) unicamente in una minoranza di pazienti.

? Tosse, laringite e asma possono essere aggravate dalla MRGE.

? Non ci sono prove di qualit? a supporto della relazione tra sinusite, faringite, otite media e MRGE.

Alcuni sostengono che tanta attenzione sul trattamento farmacologico della MRGE su larga scala porter? solo spese sanitarie enormi…

Fornire il giusto trattamento ai giusti pazienti ? la chiave del problema. Definendo con pi? precisione le linee-guida per la MRGE e intervenendo nelle fasi pi? precoci della patologia si ha una spesa sanitaria molto minore, non maggiore. E si evitano fenomeni come quello per cui la spesa sanitaria negli ultimi 10 giorni di vita dei pazienti rappresenta la fetta pi? ingente della spesa. Pensiamo soltanto a quanti americani si presentano ogni anno al Pronto Soccorso con dolori toracici temendo patologie cardiovascolari e sono invece affetti da MRGE: vengono spesso rimandati a casa senza alcun trattamento e magari la stessa cosa capita pi? volte in un anno, con costi proibitivi per i cittadini e per le strutture sanitarie. Se invece cerchiamo di fare ci? che ? meglio per il paziente anche il lato economico se ne giover?.

Che ruolo hanno le terapie comportamentali nella gestione della MRGE?

Va molto di moda parlare di stili di vita, occorre guardare a questo argomento con molta obiettivit?: ? ovvio che l?eccesso di grassi nell?alimentazione, il fumo, il caff?, la cattiva abitudine di andare a letto subito dopo cena e altri fattori di rischio comportamentali abbiano un?influenza sull?incidenza della MRGE, ma attenzione a considerare la MRGE un problema di stile di vita e non una patologia. La terapia comportamentale porta giovamento solo nei casi di pessimi stili di vita, mentre non si hanno grandi risultati nella fascia media dei pazienti, quella pi? numerosa. ? senza dubbio utile affrontare col paziente il problema comportamentale, ma pensare di affrontare una MRGE solo con suggerimenti sugli stili di vita e non con la somministrazione di farmaci ? un?illusione.

Quanto ? importante una diagnosi precoce della MRGE?

La diagnosi ed il trattamento precoci sono essenziali: conviene trattare bene i pazienti al primo livello per non trovarsi pazienti gravi, con conseguenze cliniche ed economiche. Attualmente le grandi aziende Usa, preoccupate dall?impatto che la MRGE ha sulla produttivit? dei lavoratori a causa delle assenze e della funzionalit?, hanno implementato e finanziato dei programmi di prevenzione, diagnosi precoce e trattamento della MRGE e li hanno messi a disposizione dei lavoratori.

L?incidenza della MRGE ? in rapida crescita. ? vero che l?et? di insorgenza si sta rapidamente abbassando?

Stiamo constatando, soprattutto in Asia e nei Paesi occidentali, un deciso aumento della MRGE pediatrica, sempre pi? diffusa tra bambini ed adolescenti. Questo ci preoccupa molto, perch? contemporaneamente constatiamo che negli Usa, mentre tutti i tumori sono in calo, il tumore esofageo ? in forte crescita. Se l?esposizione dell?esofago all?acido gastrico inizia a 6/7 anni ovvio che a 35 si arrivi a gravi conseguenze.

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Periartriti scapolo-omerali

La periartrite scapolo-omerale ? una patologia infiammatoria che non coinvolge l’articolazione della spalla in s?, ma le strutture che la circondano: il tendine sovraspinoso, la borsa sottodeltoidea, il tendine del capo lungo del bicipite e la capsula articolare.

Oggigiorno, grazie ad un miglioramento delle tecniche diagnostiche, ? possibile individuare pi? precisamente quali siano le strutture coinvolte nella sintomatologia dolorosa, per cui si tende ad utilizzare il termine periartrite scapolo-omerale per indicare una sindrome degenerativa della cuffia dei rotatori.
L’alterazione delle strutture periarticolari pu? portare a tendinite, rottura dei tendini, processi di frammentazione e calcificazione, che possono compromettere gravemente la funzionalit? dell’arto.
Nella maggior parte dei casi, le borse sierose divengono edematose e infiammate e, generalmente, ? la borsa sottodeltoidea ad essere la pi? coinvolta.

Frequentemente, la patologia si manifesta intorno ai 40 anni e la sua diagnosi, soprattutto nelle fasi iniziali, risulta complessa. I sintomi compaiono gradatamente ed inizialmente il paziente avverte dolore, ma solo per un breve periodo, sia a riposo, sia quando esegue un movimento con il braccio, in particolare durante le rotazioni e l’abduzione.

Conseguentemente, si tende a sottovalutare questo tipo di manifestazione clinica che, se non tempestivamente diagnosticata e trattata, tende a cronicizzare. In seguito il dolore diviene pi? severo, soprattutto durante le ore notturne, e coinvolge anche il gomito, limitando ulteriormente i movimenti articolari di chi ne soffre.

Nelle fasi pi? avanzate si parla di “spalla congelata”, poich? l’articolazione tende a bloccarsi completamente a causa della comparsa di aderenze fibrose e di una contrattura muscolare riflessa.
La patogenesi ? complessa, in quanto ? dovuta a molteplici fattori: le principali cause delle lesioni a carico delle strutture periarticolari sono rappresentate da traumi, eccessivo carico funzionale (durante l’esercizio fisico o attivit? lavorative manuali particolarmente faticose) o dalla impingement syndrome, dovuta ad attrito tra la cuffia dei rotatori e l’arco coraco-acromiale. Inoltre, l’infiammazione pu? essere provocata da disturbi a livello di vasi sanguigni e nervi, da esposizione eccessiva al freddo o a fattori tossici ambientali.
Nel trattamento iniziale della periartrite scapolo-omerale, prima che siano evidenti calcificazioni, sono particolarmente indicati farmaci antiinfiammatori non steroidei a base di ketoprofene, che sono in grado di attenuare la flogosi e, conseguentemente, il dolore.

Essendo ben tollerati, costituiscono anche una valida alternativa ad una terapia con steroidi locali, che potrebbe provocare gravi effetti collaterali, soprattutto se effettuata per lunghi periodi.
Per un rapido e completo recupero funzionale della struttura coinvolta possono essere efficaci, in abbinamento, alcune sedute di fisioterapia.

Nei casi pi? gravi, invece, sar? necessario l’intervento chirurgico, attualmente eseguito per via artroscopica: una terapia a base di ketoprofene risulta indicata anche per l’analgesia durante il decorso post operatorio.

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I vini rossi ricchi di procianidine offrono una maggiore cardioprotezione

19 Mar 2007 Cardiologia

Ricercatori della Queen Mary University e della University of Glasgow hanno dichiarato che i vini rossi di Francia ed Italia sono i migliori per proteggere il cuore, perch? contengono pi? alte concentrazioni di procianidine, gli antiossidanti che contribuiscono alla salute cardiovascolare.

Sembra che il vino Cannonau di Nuoro, in Sardegna, e il vino Madiran di Gers, nelle colline ai piedi dei Pirenei, siano particolarmente ricchi in polifenoli.

Numerosi studi hanno confermato che 1 o 2 bicchieri di vino rosso al giorno hanno effetti benefici sul cuore ed i bevitori moderati hanno una minore probabilit? di soffrire di malattie cardiache rispetto agli astemi.

I Ricercatori inglesi hanno identificato un particolare gruppo di polifenoli, noti come procianidine oligomeriche, che sarebbe in grado di fornire il maggior grado di protezione per le cellule dei vasi sanguigni.

La procianidine sopprimono la produzione di endotelina-1, una proteina che ha un effetto vasocostrittore.

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La fibrillazione atriale ? associata ad pi? ridotta performance cognitiva

E? stata esaminata l?associazione tra fibrillazione atriale e performance cognitiva in soggetti con fattori di rischio vascolari.

L?analisi primaria ha riguardato 1011 uomini, partecipanti al Framingham Offspring Study, di et? media 61 anni, affetti da ictus e demenza.

Dopo aggiustamento per et?, educazione, fattori multipli di rischio cardiovascolare e malattia cardiovascolare, gli uomini con fibrillazione atriale hanno presentato livelli medi di performance cognitiva significativamente pi? bassi rispetto agli uomini in ritmo sinusale.

Inoltre, i pazienti con fibrillazione atriale hanno dimostrato una pi? ridotta performance riguardo a specifiche capacit? cognitive, quali ragionamento astratto, memoria visiva, organizzazione visiva, memoria verbale, funzione di analisi, ricerca ed esecuzione.

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Gli Ace inibitori proteggono il cuore dai danni della chemioterapia

Gli Ace inibitori, farmaci che riducono la pressione sanguigna e che migliorano la funzione cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca, possono prevenire la cardiotossicit? causata da chemioterapia.

La cardiotossicit? ? stata definita come una riduzione della frazione d?eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) superiore del 10%, associata a un declino al di sotto del normale limite del 50%.

I Ricercatori non hanno trovato alcune evidenza di eventi cardiaci avversi, tra cui disfunzione cardiaca, tra i 56 pazienti affetti da tumore che hanno assunto 20mg/die di Enalapril ( Enapren ) dopo un aumento dei livelli plasmatici di troponina I.
Il 43% dei pazienti positivi per la troponina che non hanno assunto l?Ace inibitore hanno presentato evidenza di disfunzione cardiaca indotta da chemioterapia.

I Ricercatori hanno valutato 473 pazienti che erano sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio per carcinoma mammario avanzato o resistente, leucemia mieloide acuta, malattia di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin, mieloma e sarcoma di Ewing.
Nessun paziente presentava malattia cardiaca quando la chemioterapia ? stata iniziata.

I pazienti sono stati sottoposti a vari trattamenti chemioterapici a base di Carboplatino, Docetaxel, Metotrexato, Epirubicina, Etoposide e Citarabina.

Sono stati misurati i livelli di troponina I prima della chemioterapia, immediatamente dopo l?infusione dei chemioterapici e a 12, 24, 36 e 72 ore dopo ciascun ciclo di chemioterapia.
Un totale di 114 pazienti ha presentato un aumento precoce di troponina I, sottointendendo un danno alle cellule miocardiche.

Quasi la met? dei 114 pazienti ? statat assegnata in modo casuale ad Enalapril ( con inizio 1 mese dopo la chemioterapia e per 1 anno ) oppure ad osservazione.

Il 43% dei pazienti del gruppo controllo e nessun paziente nel gruppo Enalapril ha presentato una riduzione del 10% della frazione d?eiezione dopo chemioterapia.

Secondo Daniela Cardinale dell?IEO di Milano e autore principale dello studio, la troponina I permette di identificare in modo accurato i pazienti ad alto rischio di sviluppare cardiotossicit?.
Inoltre, la terapia profilattica con Ace inibitore permette di ridurre il rischio di tossicit? cardiaca da chemioterapia.

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Percezione dei sapori alterata dai neurotrasmettitori

16 Mar 2007 Neurologia

La sensibilit? al gusto viene alterata dalla variazione dei livelli di serotonina e noradrenalina, e probabilmente anche dallo stato umorale. In precedenza, si pensava che le soglie del gusto fossero su base genetica e stabili nel tempo, ma alcuni studi hanno connesso la variazione della sensibilit? ai sapori con la depressione grave e gli stati d’ansia: una spiegazione del fenomeno potrebbe trovarsi nella teoria monoamminica della depressione, secondo cui la diminuzione dei livelli circolanti di monoammine porta alla riduzione della neurotrasmissione di noradrenalina, dopamina e serotonina. I risultati del presente studio supportano il ruolo basilare di serotonina e noradrenalina nella funzionalit? gustativa, e potrebbero spiegare il motivo per cui i soggetti ansiosi e depressi presentino una diminuzione dell’appetito. (J Neurosci 2006; 26: 12664-71)

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Ecografia identifica pazienti a rischio cardiaco subclinico

15 Mar 2007 Cardiologia

Il Framingham Risk Score (FRS) ? utile nella valutazione del potenziale di sviluppo di malattie cardiovascolari, ma apparentemente tende a sottostimare questo rischio in un’ampia percentuale di pazienti: bench? infatti l’FRS sia uno strumento utile nella valutazione del rischio di futuri eventi coronarici, il presente studio suggerisce che un terzo dei soggetti a rischio medio-basso secondo il test FRS presentino gi? i segni della malattia arteriosclerotica a livello subclinico. Secondo gli autori, l’uso non invasivo dell’ecografia pu? rendere pi? accurata la previsione di eventi coronarici, soprattutto nelle donne. Il test FRS, inoltre, non presenta la stessa accuratezza in tutti i gruppi etnici, il che va tenuto in conto nella valutazione del rischio del singolo paziente. (Am J Cardiol 2006; 98: 1374-8)

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